發布日期：2019-03-01

　　一、Brca1基因和Brca2基因概述 　　Brca1基因和Brca2基因都是常染色體顯性遺傳的腫瘤抑制基因，參與DNA的損傷修復和轉錄調控。研究表明，Brca1/2基因突變的腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性顯著高于正常細胞，通過抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突變的腫瘤細胞發生合成致死。修飾酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose) polymerase 1）在DNA損傷修復和細胞凋亡中發揮重要作用，Brca1基因和Brca2基因發生突變的腫瘤細胞往往依賴PARP-1完成對DNA損傷的修復，因此PARP抑制劑通過抑制PARP-1的功能可靶向殺傷Brca1/2基因突變的腫瘤細胞。臨床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者可以從PARP抑制劑奧拉帕尼和Rubraca等治療中獲益。 　　目前美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）等已批準PARP抑制劑用于治療Brca1基因或Brca2基因突變的卵巢癌患者。奧拉帕尼治療乳腺癌的臨床Ⅲ期研究于2017年宣布成功結束，達到臨床設計的首要終點目標，結果顯示可顯著延長患者無進展生存期，2018年12月美國FDA批準奧拉帕尼用于攜帶Brca突變陽性的晚期卵巢癌患者一線含鉑化療完全或部分緩解患者的維持治療。該藥已于2018年8月在中國批準上市。 　　二、Brca1基因和Brca2基因檢測試劑及審評難點 　　美國FDA陸續批準了Brca1/2突變基因檢測產品上市。該類產品其共同特點是由美國FDA指定該類產品在單一檢測地點進行檢測。而目前國內部分專家并不完全認同該模式，認為國內臨床機構的檢測和判讀能力不低于企業的檢測和判讀能力，且中美醫療環境及該類產品實際臨床檢測應用發展存在差異。部分臨床機構配備相關人員，具有較強的檢測和解讀能力，但因Brca檢測業務在中國開展較晚，只少數醫院能夠滿足上述條件。部分臨床機構目前不具備相關檢測能力和/或解讀能力，質量難以評價和控制。 　　開展基于NGS測序原理的Brca檢測需要配備NGS實驗室及相關試驗人員及生物信息解讀人員等，目前歐洲分子基因診斷質量聯盟(European Molecular Genetics Quality Network,EMQN)和國家衛生和計劃生育委員會病理質控評價中心(PQCC)會對Brca每年進行室間質評，國內部分檢驗機構也進行過Brca項目的室間質評。但目前對于NGS實驗室還沒有有效的體系規范和考核，對解讀人員資質的認可也缺乏有效手段。 國內目前沒有公認的人類遺傳病數據庫，數據對比主要依靠國外數據。如何讓申請人的軟件接入的數據庫充分且合理，以及如果國內出現數據庫，什么樣的數據庫是可接受的等問題，都是需要進一步探索的問題。 　　三、小結 　　通過前期調研和討論，我部門認為該類產品的檢測應用機構能力非常重要、檢測結果解讀較為復雜，以及目前中國人群遺傳信息數據缺乏等問題，需要在其申請上市時對應用檢測地點、產品質量、結果解讀、產品監管等方面加強考慮。  　　考慮到該類產品有重要的臨床意義，為了保障檢測質量和結果解讀的能力。在技術審評過程中，我們將考慮結合產品將其應用范圍限制在一定檢測范圍內。如申請人相關的檢測中心及一定范圍內的臨床機構。 　　Brca檢測應用中，Brca遺傳信息數據庫是結果判斷的重要依據。理想的遺傳性疾病數據庫應該做到公開、可溯源、不可篡改數據、符合倫理要求、有專人或團隊負責數據的更新和維護等。鼓勵國內大的遺傳數據庫按照上述原則進行建設，并逐步建立國內中國人群數據庫。 　　綜上，我們將積極探索我國該類產品的審評模式和上市相關問題。 　　參考文獻 　　1. oncology SoG: SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. 2014-10. 　　https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/genetic-testing-for-ovarian-cancer/ 　　2. FDA approves olaparib for first-line maintenance of BRCA-mutated advanced ovarian cancer.2018-12-19.

來源：中國器審