發(fā)布日期：2018-03-28
今日，又一項華人學(xué)者的研究登上了知名學(xué)術(shù)期刊的封面——中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院的信文君教授團(tuán)隊在最新一期的《Science Signaling》上發(fā)表論文，介紹了一條介導(dǎo)慢性疼痛的信號通路，并闡明了背后的關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制。這一研究有望帶來全新的止疼方案。
信文君教授團(tuán)隊的研究榮登《Science Signaling》封面（圖片來源：《Science Signaling》）
信文君教授的主要研究方向是突觸的可塑性和痛覺的病理生理學(xué)。我們知道，痛覺的感知和神經(jīng)元的突觸活性息息相關(guān)，如果這些神經(jīng)元過度興奮，就會引起慢性疼痛，但背后的具體生物學(xué)機(jī)理卻沒有得到很好的闡明。
在這項研究中，這支“全華班”團(tuán)隊首先將目光放在了痛覺領(lǐng)域內(nèi)的一個經(jīng)典發(fā)現(xiàn)——抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）會導(dǎo)致顯著的疼痛感知異常。由于δ-catenin 蛋白的棕櫚酰化修飾與疼痛相關(guān)神經(jīng)元的突觸可塑性相關(guān)，研究人員自然而然將這兩者聯(lián)系了起來。奧沙利鉑是通過蛋白修飾，讓患者產(chǎn)生異常疼痛的副作用嗎？研究結(jié)果支持了這一點：在奧沙利鉑的作用下，大腦 DRG 神經(jīng)元的棕櫚酰化修飾有明顯上升；通過抑制這一蛋白修飾，我們也能減少奧沙利鉑帶來的異常疼痛。這些結(jié)果表明，δ-catenin 蛋白的棕櫚酰化修飾對于疼痛的感知是必不可少的。
作為一種常見的翻譯后蛋白修飾，棕櫚酰化能增加蛋白質(zhì)的疏水性，幫助蛋白質(zhì)與脂雙層進(jìn)行“交流”。而δ-catenin 是一種細(xì)胞粘附蛋白，更多是在結(jié)構(gòu)上起作用。它與痛覺感知之間，還差了一些關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。為了找到最后的幾塊拼圖，研究人員們做了一個篩選，檢查δ-catenin 與 Nav（鈉離子門控通道）的關(guān)系，后者參與介導(dǎo)了痛覺相關(guān)神經(jīng)元的動作電位產(chǎn)生。利用免疫共沉淀的方法，研究人員們發(fā)現(xiàn)δ-catenin 主要結(jié)合 Nav1.6 和 Nav1.7，而 Nav1.6 的結(jié)合會受到棕櫚酰化的影響。這一下子就將棕櫚酰化與痛覺感知串到了一塊兒。
在通常情況下，Nav1.6 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。而當(dāng)它需要起作用時，會被運輸?shù)缴窠?jīng)元的細(xì)胞表面。充當(dāng)起鈉離子的通道。研究人員們也因此大膽推測，至少有一種參與細(xì)胞內(nèi)運輸?shù)牡鞍讜cδ-catenin 結(jié)合。同樣是利用免疫共沉淀的方法，兩款驅(qū)動蛋白 KIF3A 和 KIF3B 脫穎而出，顯現(xiàn)了與δ-catenin 結(jié)合的能力。
還記得上面提到的奧沙利鉑嗎？它有引起異常疼痛的副作用。而在小鼠中，奧沙利鉑會顯著增加δ-catenin 與 KIF3A 的結(jié)合，這也暗示 KIF3A 在其中起到了主要作用。進(jìn)一步的研究則表明，在神經(jīng)疼痛的小鼠中，δ-catenin 的棕櫚酰化的確會促進(jìn) KIF3A 和 Nav1.6 在關(guān)鍵神經(jīng)元里的結(jié)合，并讓這三個蛋白形成一個復(fù)合體。
δ-catenin 的棕櫚酰化促進(jìn)了蛋白復(fù)合體的形成（圖片來源：《Science Signaling》）
研究人員們認(rèn)為，這個蛋白復(fù)合體可能通過δ-catenin 與 KIF3A 的幫助，讓 Nav1.6 在神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的水平上升，從而讓神經(jīng)元對疼痛變得更為敏感。考慮生活在慢性疼痛之中的患者數(shù)量巨大，《Science Signaling》的短評中認(rèn)為這一研究有望帶來全新的成藥靶點，造福人類。
我們再次祝賀信文君教授團(tuán)隊的研究榮登《Science Signaling》封面，并期待未來看到更多來自華人學(xué)者的杰出研究！
參考資料：[1] Palmitoylation of δ-catenin promotes kinesin-mediated membrane trafficking of Nav1.6 in sensory neurons to promote neuropathic pain
來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
