發布日期：2018-01-29

耳聾是最常見的一種感覺性損傷，有50%是由遺傳因素導致的，而在我國，平均每1000個新生兒中，就有2-3個患有遺傳性的先天耳聾。與先天耳聾有關的基因已經發現很多了，其中有一個常見的就是在內耳毛細胞中表達的TMC1基因，它還有一個“好姐妹”，TMC2，也生活在內耳毛細胞中。

TMC1和TMC2同屬跨膜離子通道樣蛋白（Transmembrane channel–like proteins，TMC）家族，盡管它們的突變會造成怎樣的影響已經知道了，但是它們有什么具體功能卻一直沒有被明確，而這對于了解聽覺功能的調節機制、解決聽覺和前庭障礙有著非常重要的意義。

這一次，浙江大學神經科學研究所的研究員康利軍博士和弗洛里達大學衰老研究所的肖睿博士合作，發現了TMC1和TMC2蛋白的作用是通過介導背景Na+電流，維持神經和肌肉細胞的靜息膜電位和興奮性。而且使用三環抗抑郁藥丙米嗪（imiprimine）抑制或敲除背景K+離子通道，可以恢復突變基因的行為缺陷。

研究即將于1月26日發表在《細胞》雜志的子刊《神經元》上，博士生岳曉敏、趙劍、碩士生李笑為論文的共同第一作者[1]。

共同第一作者岳曉敏（左一）、趙劍（左二）、李笑（左四）和共同通訊作者之一，康利軍研究員（左三），圖片由研究人員提供

我們每個人都是由細胞組成的，而且正常的生命活動也是要靠細胞去實現的。每一個具有生命力的細胞，都具有一定的興奮性，只要它活著，就是“嗨”！至于是活力四射的“嗨翻了”，還是茍延殘喘的“湊合嗨”，這個就要靠靜息膜電位來衡量了。

細胞膜的里側和外側都有不同的離子，在靜息狀態下，膜內K+濃度高于膜外，Na+濃度低于膜外，K+會帶著陽離子外流，而Na+會帶著陽離子內流，從而動態影響細胞的膜電位和離子平衡。所以我們能看得出，K+電流和Na+電流對細胞膜靜息電位的調節是起重要作用的，而它們能不能順利地在胞內和胞外穿梭，就要看細胞膜上由蛋白組成的離子通道了。

前面我們說了，TMC1和TMC2同屬離子通道樣蛋白家族，那么它們的作用是不是和K+或是Na+電流有關呢？通過在線蟲中進行實驗，研究人員首先發現TMC1和TMC2能促進線蟲產卵，而它們的突變會造成線蟲產卵缺陷，大量的蟲卵無法排出，直到母體肚子撐破。

從上至下依次為野生型線蟲，TMC1突變的線蟲、TMC2突變的線蟲和TMC1及TMC2均突變的線蟲體內卵的數量，雙突變的線蟲的卵多到模糊。

在探究背后機制的過程中， 研究人員發現，TMC1和TMC2在線蟲的HSN神經元和外陰肌肉細胞上表達，它們通過調節兩種細胞的細胞膜興奮性促進線蟲的產卵，進一步的實驗證實了TMC蛋白是通過介導Na+電流來實現這一調節能力的。

說了半天，這和耳聾有什么關系呢？事實上，在研究中，研究人員將人源和鼠源的正常TMC蛋白表達在TMC基因突變的線蟲中，發現難產線蟲得到了拯救，同時神經元和肌肉細胞的一系列生理指標也都恢復了正常。

這就說明，TMC蛋白在作用機制上具有著高度進化保守性，線蟲中的結論是可以推到人體中的。也就是說，TMC基因突變導致的線蟲產卵障礙是因為神經元和肌肉細胞的興奮性不夠，太疲軟了以至于“生不動”，而TMC基因突變導致的耳聾是否也是因為內耳毛細胞興奮性不夠，還不足以達到“愿意聽見”呢？

在研究中，研究人員還有一個令人欣喜的收獲，以三環抗抑郁藥丙米嗪（imiprimine）抑制或者基因敲除肌肉細胞上的K+離子通道，都可以拯救TMC基因突變的缺陷。因此，TMC基因相關遺傳缺陷有可能通過化學藥物調控或者基因編輯技術得到治療。

在此之前，研究人員們只發現了唯一一個背景Na+通道蛋白——NALCN蛋白家族，而這個研究提出了第二種背景Na+通道家族的存在，同時更為遺傳性耳聾的治療和藥物開發奠定了基礎。

來源：奇點網