發布日期：2017-11-30

該研究通過藥物篩選發現，臨床上使用的抗心力衰竭藥物Digitoxin對肺鱗癌細胞具有很好的殺傷作用，進一步機制研究表明，Digitoxin是通過激活Hippo通路下游效應分子YAP來發揮其抗腫瘤作用。與其在肺腺癌中的功能相反，YAP在肺鱗癌中扮演抑癌基因的角色，其激活會下調ROS清除基因，從而導致ROS的過度累積，最終抑制肺鱗癌的惡性進展。

肺鱗癌約占肺癌的25%。相比較于靶向治療在肺腺癌中的廣泛運用，肺鱗癌目前的靶向治療仍處于起步階段。季紅斌研究組通過小分子化合物的篩選，發現臨床上使用的抗心力衰竭藥物digitoxin對肺鱗癌的細胞生長具有較強的抑制作用。在尋找digitoxin作用靶點的過程中，意外發現Hippo通路下游效應分子YAP是其發揮作用的主要分子。Digitoxin能促進YAP的核定位，從而激活YAP下游靶基因的轉錄。有別于YAP經典的促癌功能，大部分臨床肺鱗癌樣本呈現YAP的低表達，而激活YAP可顯著地抑制肺鱗癌細胞的增殖，提示YAP在肺鱗癌中扮演著抑癌基因的角色。進一步的機制研究表明，YAP的激活會下調肺鱗癌譜系存活基因DNp63的表達，進而下調一系列清除ROS的基因包括GPX2，導致細胞內ROS水平的過度積累。

近年來，季紅斌研究組就Hippo通路在肺癌惡性進展中的作用及機理開展了深入細致的研究：闡明Hippo通路效應分子YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進展和肺腺鱗癌轉分化中的作用及機制；發現Hippo通路的新成員VGLL4，揭示了其調控Hippo通路的方式及其在肺癌發生發展中的功能。該項研究工作揭示YAP在肺鱗癌中作為抑癌基因的功能和機制，并提出利用臨床藥物digitoxin激活YAP或是治療肺鱗癌的潛在策略。

研究工作得到了中科院戰略性先導科技項目、國家自然科學基金委、上海市科學技術委員會、上海生命科學研究院、中國博士后面上項目與臺灣青年訪問學者計劃的資助。

來源：上海生命科學研究院