發(fā)布日期：2016-08-05

一說起在麻省理工學(xué)院（MIT）任職的華裔科學(xué)家，大家首先想到的應(yīng)該是從事基因編輯研究的張鋒。實(shí)際上在MIT小有成就的華裔親年才俊真是不少，例如我們今天要介紹的這位，最近在生命科學(xué)的另一個(gè)極有前途的領(lǐng)域–合成生物學(xué)–弄出了不小的動(dòng)靜。

他就是盧冠達(dá)（Timothy K. Lu），80后一枚，2010年加入MIT，目前是MIT電氣工程和計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院與生物工程學(xué)院的副教授。今年年僅35歲的盧冠達(dá)，已經(jīng)成為MIT合成生物學(xué)研究小組的負(fù)責(zé)人，業(yè)界有人稱他是「合成生物學(xué)領(lǐng)域思想家」。

盧冠達(dá)（Timothy K. Lu）副教授

在剛剛過去的7月下旬，盧冠達(dá)帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)分別在《科學(xué)》（1）和《自然通訊》（2）發(fā)表重要研究論文。一篇將合成生物學(xué)研究帶到了另一個(gè)高峰（通過對大腸桿菌進(jìn)行「編程」，使其具備一定的「記憶能力」）；第二篇合成生物學(xué)發(fā)明將會給生物制藥產(chǎn)業(yè)帶來不小的影響。

說起合成生物學(xué)，今年引起最大轟動(dòng)的要數(shù)「人類基因組合成計(jì)劃」（Human Genome Project-Write，簡稱HGP-write）。6月2日，哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家George Church和紐約大學(xué)系統(tǒng)遺傳學(xué)家Jef Boeke等25人，聯(lián)名在《科學(xué)》雜志上撰文宣布正式啟動(dòng)HGP-write，轟動(dòng)一時(shí)，引起各界對合成生物學(xué)的廣泛關(guān)注。

與HGP-write相比，盧冠達(dá)領(lǐng)導(dǎo)的MIT合成生物學(xué)研究小組則顯得更加切合實(shí)際。盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)的合成生物學(xué)研究靈感來自于電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)，依照那些靈感，他們要發(fā)明一些構(gòu)建「生物電路」的全新技術(shù)，以解決一些醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)問題。

實(shí)際上，在之前的一篇文章「用細(xì)菌『敢死隊(duì)』摧毀癌組織，科學(xué)家的這個(gè)發(fā)明簡直巧奪天工」里，我們已經(jīng)介紹了Sangeeta Bhatia教授為癌癥治療設(shè)計(jì)的精巧「生物電路」。與Bhatia教授的直接用于治療的「生物電路」不同，盧冠達(dá)的「生物電路」要解決的是個(gè)體化治療時(shí)代的「個(gè)體化制藥」問題。

自去年美國政府提出「精準(zhǔn)醫(yī)療」以來，藥物的適應(yīng)癥描述越來越細(xì)致，很多藥的適用群體都在迅速縮小，照這樣的速度一直發(fā)展下去，似乎很快就會從「胡子眉毛一把抓」的用藥方式，走向一人一藥的「個(gè)體化用藥」時(shí)代。「個(gè)體化用藥」時(shí)代的患者顯然承擔(dān)不起工廠化大規(guī)模制藥所帶來的成本。盧冠達(dá)認(rèn)為，這個(gè)巨大的變化帶來的問題，現(xiàn)在就要去著手解決。當(dāng)然，有這種想法的不止盧冠達(dá)一人。

奇點(diǎn)的忠實(shí)讀者肯定還記得，5月28日，我們曾寫過一「竟然把制藥工廠裝到『電冰箱』里，給MIT的科學(xué)家們跪了……」一文。當(dāng)時(shí)是MIT的三名科學(xué)家發(fā)明了一款電冰箱大小的制藥一體化原型機(jī)，但是這款機(jī)器主要是用于合成化學(xué)藥物，對蛋白類藥物的合成束手無策。

沒成想，僅僅過了兩個(gè)月之后，這個(gè)問題就被同在MIT的盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)解決了。他們利用合成生物學(xué)技術(shù)發(fā)明了一款「微型生物反應(yīng)器」，通過這個(gè)反應(yīng)器，可以合成患者需要的蛋白類藥物（如多肽、胰島素、疫苗和抗體藥物等）。至此，我覺得MIT的科學(xué)家似乎跟制藥界過不去，他們好像很想顛覆傳統(tǒng)制藥業(yè)。

實(shí)際上，利用生物合成技術(shù)生產(chǎn)藥物，并不是什么新鮮事兒。但是如何在一個(gè)微型反應(yīng)器中安全、便利、快捷地滿足少數(shù)幾個(gè)患者對藥物的需求，目前還是個(gè)大問題。擁有MIT工程學(xué)碩士學(xué)位的盧冠達(dá)，利用計(jì)算機(jī)科學(xué)思想，巧妙地解決了這一問題。

首先是解決工程菌的問題。傳統(tǒng)的制藥工程菌一般只用于生產(chǎn)一種藥物，藥物合成基本不響應(yīng)外界環(huán)境的變化。盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)給他們的工程酵母菌里面放了可以生產(chǎn)兩種藥物的「生物電路」，這兩個(gè)「生物電路」可以隨周圍環(huán)境物質(zhì)的變化，改變生產(chǎn)的藥物。

生命工程化（scientificamerican.com）

當(dāng)我們給工程酵母菌生長的環(huán)境中釋放一些β-雌二醇（雌激素）時(shí)，由β-雌二醇控制的「生物電路」就會接通，工程酵母就會大量合成重組人生長激素（rHGH，用于治療兒童和成人生長激素缺乏癥等疾病）；如果我們把環(huán)境中的β-雌二醇去掉，由β-雌二醇控制的「生物電路」就會關(guān)閉，重組人生長激素的合成立即停止；等我們再加入甲醇，由甲醇控制的「生物電路」就會接通，工程酵母就會大量合成干擾素（一種廣譜抗病毒劑）。這就有些類似計(jì)算機(jī)工作的原理：給工程酵母一個(gè)指令，他們接受指令之后，就會完成一些列進(jìn)程（合成藥物）；當(dāng)指令被清除，進(jìn)程結(jié)束。

接下來，盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)要做的是設(shè)計(jì)一套微型生產(chǎn)流程，用以控制整個(gè)生產(chǎn)過程。在這個(gè)過程中，他們的電氣工程學(xué)思想又幫了他們大忙。他們把一個(gè)大藥廠巧妙的「安放」到一個(gè)微流控的芯片上了。由于設(shè)計(jì)思路復(fù)雜，不便于用文字描述，我只好照著原理圖一步步講解。

左上角是實(shí)物圖，右下角是放大之后的示意圖（by倩倩）【2】

從圖上不難看出，「微型生物反應(yīng)器」的左邊由注射液體的管道組成，右邊是工程菌生長和發(fā)酵液過濾區(qū)。左邊的注射單元有7個(gè)孔，5個(gè)進(jìn)，2個(gè)出；工程菌以及供它們生長的營養(yǎng)物質(zhì)和誘導(dǎo)它們合成藥物的化學(xué)物質(zhì)，均通過管道進(jìn)入右側(cè)的反應(yīng)器。

右側(cè)反應(yīng)器由聚碳酸酯和透氣的硅橡膠膜組成，空氣中的氧氣可以自由進(jìn)入；在反應(yīng)器上還有用于檢測內(nèi)部環(huán)境狀況的氧氣傳感器和酸堿度傳感器；當(dāng)我們需要讓工程菌生產(chǎn)另一種藥物時(shí)，只需緩緩注入營養(yǎng)物質(zhì)將反應(yīng)器沖刷干凈，工程菌則會被過濾器攔截，得以保留在反應(yīng)器內(nèi)，然后再注入相應(yīng)的誘導(dǎo)物質(zhì)即可。

「微型生物反應(yīng)器」原型機(jī)，整個(gè)機(jī)器就像一個(gè)電路板。從最上面的示意圖可以看出，甲醇和β-雌二醇就是整個(gè)電路的開關(guān)【2】

據(jù)盧冠達(dá)介紹，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了500多種在工程酵母菌中生產(chǎn)的蛋白類藥物，包括多肽、酶、激素和單抗等。目前，盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)發(fā)明的「微型生物反應(yīng)器」可以合成前文介紹的兩種蛋白藥物。當(dāng)然，這只是初步的研究結(jié)果，他們的目標(biāo)是一個(gè)工程菌株可以合成多個(gè)藥物。這樣一來，這個(gè)「微型生物反應(yīng)器」的使用價(jià)值會大大提高。

至于這個(gè)「微型生物反應(yīng)器」的應(yīng)用場景，支持盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)做科研的美國國防高級研究計(jì)劃局（DARPA）與盧冠達(dá)有不同的看法。DARPA看重的是這項(xiàng)研究可以用于戰(zhàn)地藥物的就地生產(chǎn)，這跟DARPA支持另一個(gè)制藥「電冰箱」的出發(fā)點(diǎn)是一樣的。不過這并不妨礙盧冠達(dá)團(tuán)隊(duì)助力個(gè)體化治療的初衷。另外，這項(xiàng)研究對于偏遠(yuǎn)落后地區(qū)的藥物供給也有相當(dāng)大的價(jià)值。

據(jù)盧冠達(dá)回憶，他身上銳意進(jìn)取的創(chuàng)新精神有很大一部分來自于他父親。1970年代，盧冠達(dá)父親赴斯坦福求學(xué)，后來在IBM公司參與半導(dǎo)體相關(guān)研發(fā)工作，最后回臺灣創(chuàng)業(yè)，創(chuàng)辦集成電路相關(guān)公司。1999年，盧冠達(dá)赴美國求學(xué)，在MIT和哈佛主攻電子工程領(lǐng)域，后來師從合成生物學(xué)領(lǐng)域大牛Jim Collins教授，獲得生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的博士學(xué)位。2010年，年僅29歲的盧冠達(dá)被《麻省理工學(xué)院科技雜志》評選為「35位全球創(chuàng)新青年」之一。

盧冠達(dá)先后參與創(chuàng)辦了多家公司，包括Sample6，Eligo Biosciences和Synlogic。其中Synlogic成立于2014年，由盧冠達(dá)和他博士導(dǎo)師Jim Collins聯(lián)合創(chuàng)辦。Synlogic是一家合成生物學(xué)公司，它承載了盧冠達(dá)的夢想。截止發(fā)稿日期，Synlogic有6種在研藥物。

Synlogic在研的6款藥物，適應(yīng)癥以及研究進(jìn)展（Synlogic官網(wǎng)）

盧冠達(dá)的經(jīng)歷對于那些遠(yuǎn)赴歐美求學(xué)的中國學(xué)生，多少有一定的啟發(fā)意義，在歐美那種知識大融合的科研環(huán)境下，不應(yīng)該只專注于某一個(gè)領(lǐng)域，而是應(yīng)該注意往交叉學(xué)科發(fā)展，畢竟現(xiàn)在很多領(lǐng)域的進(jìn)步都有賴于各個(gè)學(xué)科的相互融通。

參考資料

【1】Roquet N， Soleimany AP， Ferris AC， Aaronson S， Lu TK. 2016. Synthetic recombinase-based state machines in living cells. Science 353

【2】Perez-Pinera P， Han N， Cleto S， Cao J， Purcell O， et al. 2016. Synthetic biology and microbioreactor platforms for programmable production of biologics at the point-of-care. Nat Commun 7

來源：奇點(diǎn)網(wǎng)