發布日期：2016-12-07

如今的醫藥行業正充滿自信地跨入一個全新的時代，各種復雜而高端的療法似乎離最終的上市批準已經觸手可及。細胞再生療法、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）和癌癥免疫組合療法等只是其中的一部分，還有很多其他的領域也正在向前所未有的高度邁進，有望給醫療帶來革命性的影響。

在全球主要的生物技術與醫藥產業中心，人們已經見證了一個又一個爆炸性的科研突破、風云人物和巨額投資，也看到了研發管線內的大量在研新藥。近日，《Pharmaceutical Executive》發表了專文，對這些潛力股在2017年進行了前瞻。來盤點總結當下幾個領域內的主要研發管線。

繼續前進的CAR-T療法

Kite Pharma公司如今正為其開發的CAR-T療法KTE-C19進行四項關鍵性臨床試驗。在ZUMA-1試驗中，KTE-C19作為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的療法已進入2期臨床階段。今年九月公布的中期分析結果顯示，KTE-C19達到了客觀反應率的主要臨床終點，約為76%，同時完全緩解率也達到了47%。如果FDA認為這些結果已足夠證明其有效性，同時KTE-C19的上市申請能于今年末提交，那么最早可能在明年，我們就能看到第一個獲批上市的CAR-T療法。

不過，美國FDA仍然可能希望看到更多的后續試驗數據。上述的中期分析結合涵蓋了51名患者的數據，而患者招募并未停止，整個試驗的目標是對124名患者進行測試，計劃于明年三月最終完成。研發者和投資者們希望，這一適應癥的強侵襲性和治療需求的緊迫性能夠幫助說服FDA接受這一較為初步的試驗結果。

ZUMA系列試驗的適應癥包括了一系列B細胞腫瘤的亞型。其中，ZUMA-1在今后還會有以濾泡性淋巴瘤（TFL）和原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）為適應癥的KTE-C19試驗數據陸續出爐；同樣在2期臨床的ZUMA-2正在繼續招募復發性或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者；ZUMA-3和ZUMA-4則是正在招募急性淋巴細胞白血病（ALL）的成人和兒童患者。

與此同時，Juno Therapeutics也是在CAR-T療法領域并行的領軍企業。盡管其JCAR015試驗療法在近期遭遇挫折，不過公司表示，同樣以CD19為靶點的JCAR017將繼續其臨床試驗。在1期臨床試驗中，JCAR017在治療復發性或難治性急性淋巴細胞白血病兒童患者上達到了91%的完全緩解率。一些市場分析人士表示，對JCAR017的前景更加看好。

事實上，Kite和Juno都有著長長的產品鏈，覆蓋了幾乎所有類型的血液惡性腫瘤。不僅如此，CAR-T及相關創新療法未來還可能進入實體瘤治療領域。Kite的T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）療法MAGE A3/A6目前正處于臨床2期階段，適應癥就是實體瘤。Juno的TCR-T療法JTCR016的適應癥包括WT1陽性非小細胞肺癌和間皮瘤，也已進入1/2期臨床階段。

試圖將細胞免疫療法用于實體瘤治療的公司不只Kite和Juno兩家。總部位于休斯頓的Bellicum Pharmaceuticals公司目前正在開發獨特的GoCAR-T療法，其代表產品BPX-601將于今年末啟動針對胰腺癌的1期臨床試驗。GoCAR-T有著較好的可控性，其中被改造的治療性T細胞只有在特定腫瘤抗原和小分子rimiducid同時存在時才會被激活，而rimiducid則是由人為施用于患者的，從而成為了治療性T細胞免疫活性的一套“開關”。

▲GoCAR-T與常見CAR-T比較（圖片來源：Bellicum官網）

諾華（Novartis）也加入到了CAR-T療法的研發隊伍中來，其用于治療急性淋巴細胞白血病的CTL019療法已進入臨床2期階段，后者的上市申請有望于明年被提交至歐美的監管機構。此外，諾華還表示將擴大其細胞療法的生產研發設施。

上述在研療法均需要對源自患者的T細胞進行改造。相比之下，Cellectis正在開發的通用嵌合抗原受體T細胞免疫療法（UCART）則是與眾不同，能夠以被改造過的異體細胞用于治療，無需對患者本人取樣。如能成功，這類療法將成為真正的“現貨”（off-the-shelf）產品，可有效地解決規模化和標準化的問題。目前，以CD19為靶標的UCART19療法已在1期臨床階段，有望用于治療急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）的兒童患者，而輝瑞（Pfizer）和施維雅 （Servier）作為合作方也加入到了這一創新療法技術的開發中來。

▲UCART19制造過程（圖片來源：Cellectis官網）

盡管總是希望找到攻克癌癥的簡單方法，但是隨著像CAR-T這樣高度復雜療法的到來，人們逐漸意識到，面對癌癥可能真的沒有多少“靈丹妙藥”。我們對癌癥了解地越深，其分子機制的復雜性則會越多地被呈現出來，而癌癥的分類也變得越來越細化。甚至，“癌癥”一詞的概念也變得模糊起來，我們再也不能用它來“一言以蔽之”了。

腫瘤組合療法的興起

如果說CAR-T的到來代表著一種復雜化、高技術難度、個性化的療法發展趨勢，那么“雞尾酒”療法的拓展則是體現了組合化這樣的另一種前進方向，這尤其存在于癌癥免疫療法的開發中。

癌癥免疫療法的基本思路就是通過某種免疫檢查點抑制劑，釋放機體的抗腫瘤免疫應答潛能。盡管已經有一些成功臨床案例的報道，但是也有很多的患者對單一的療法并沒有反應。為此，人們或許需要進一步了解腫瘤免疫機制的復雜性，從而設計出能夠同時破除鉗制機體免疫機能充分發揮的多種機制的組合療法——將多種不同作用機制的癌癥免疫療法同時施用，甚至與化療、CAR-T等其他類型療法聯用，以將治療效果最優化。

對于患者來說，根據個人情況量身訂制出最合適的組合療法，不管是從療效、安全性還是經濟的角度來說，都十分重要。因此，臨床試驗中要求人們能夠根據已有的信息，盡量采取最優的組合療法。

幸運的是，我們現在已經有了第一個被批準的癌癥免疫療法組合——百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）加Yervoy（ipilimumab），二者分別是PD-1和CTLA-4兩種不同免疫檢查點的抑制劑。2015年，美國FDA批準這一組合用于治療BRAF V600野生型不可切除性或轉移性黑色素瘤，之后又在今年1月將其適用人群拓展至BRAF V600突變陽性不可切除性或轉移性黑色素瘤患者。

如今，越來越多的公司加入到了癌癥免疫療法研發的行列中來。就以PD-1抑制劑抗癌藥來說，除了Opdivo之外，還有默沙東（MSD）的Keytruda和基因泰克（Genentech）的Tecentriq都已被美國FDA批準上市。同時，用于測試患者腫瘤中PD-L1標記的檢測方法也受到了越來越多的關注。當然，很多公司也正積極為PD-1抑制劑藥物尋找合適的組合療法。可以很放心地說，我們將會看到上百個臨床試驗陸續上馬，用以測試至少20種PD-1抑制劑抗癌藥的療效。

PD-1作為組合療法的基石？

不管是有3種還是23種療法靶向PD-1或PD-L1信號通路，大家的共識是這一信號通路將成為腫瘤免疫組合療法的基石之一。百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb, BMS） 在10月的歐洲腫瘤學會年會上向投資者傳遞的信息非常明確：組合療法代表著BMS的未來，而Opdivo是組合療法的基石。BMS的報告列舉了多項使用Opdivo與Yervoy組合作為一線療法治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和頭頸癌的臨床3期試驗。該公司承諾從現在開始到2018年將匯報這一組合療法在多種不同臨床條件下的十多項試驗數據。而且，BMS同時在進行一項臨床3期試驗檢測Opdivo與Empliciti的組合治療多發性骨髓瘤的效果。

這一將Opdivo作為組合療法基石的策略在與鉑基雙聯化療，已有靶向療法（例如Avastin）和創新療法的組合嘗試中也得到體現。默沙東（MSD）基于Keytruda的成功也建立起自己的組合療法策略。它將把Keytruda和順鉑加培美曲塞化療配對來治療非鱗狀非小細胞肺癌，并且與禮來（Eli Lilly）合作將Keytruda與ramucirumab，一種VEGF受體2的拮抗劑進行組合。

在肺癌領域，BMS還將把Opdivo與丹麥公司Bavarian Nordic開發的腫瘤疫苗CV301配對形成組合療法。這兩個公司已經達成全面臨床合作關系，致力將Bavarian Nordic的腫瘤疫苗加入到BMS的腫瘤免疫療法中來。它們早些時候宣布將進行臨床試驗檢測BMS的Yervoy與Prostvac組合治療早期前列腺癌的效果。

這一合作關系只是數個腫瘤免疫療法與腫瘤疫苗的合作關系之一。阿斯利康（AstraZeneca） 與TapImmune有一項合作將阿斯利康的PD-L1抑制劑durvalumab與TapImmune的抗葉酸受體疫苗TPIV 200組合治療對鉑基療法產生抗性的卵巢癌。10月，聯合開發PD-L1抗體avelumab的輝瑞（Pfizer）和默克（Merck KGaA）宣布將進行臨床1/2期試驗來檢測該藥物與Transgene開發的腫瘤疫苗TG4001組合治療HPV陽性頭頸癌患者的效果。

CAR-T療法也將加入到腫瘤免疫組合療法的隊伍中來。Kite公司2016年的一個里程碑就是啟動將KTE-C19與基因泰克（Genentech）的Tecentriq組合治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤 （Non-Hodgkin's Lymphoma, NHL） 的臨床1b/2期試驗。同一組合用于治療難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床1/2期試驗正在積極招募患者。Juno計劃將該公司的JCAR014 CD19 CAR-T細胞與阿斯利康／MedImmune的PD-L1抑制劑durvalumab組合治療NHL。

位于馬薩諸塞州列克星敦的Curis公司也希望開發一種PD-1/PD-L1信號通路抑制劑，但是與眾不同的是這是一款口服的小分子藥物。通過與Aurigene公司合作，Curis 正在檢測CA-170，一種靶向PD-L1和VISTA蛋白的創新口服小分子藥物。這種藥物現在處于臨床1期試驗中，但是簡單的生產方式和由于藥物體內半衰期較短導致用藥劑量方面的靈活性可能使它成為雞尾酒療法中有益的一種成份。預期關于這款藥物的早期數據將于2017年發布。

當我們考察腫瘤藥物研發管線時數據的作用是不能被忽視的。數據不但可以幫助分析出那種藥物組合是合適的療法，診斷和細分患者人群，還可以通過對上千名患者基因進行測序來發現新靶點。如23andMe、 Sema4、 Human Longevity、NantHealth和谷歌Verily這樣的基因組學公司的加入必將重塑這一領域。

靶向療法的前景

與此同時，“傳統”的生物醫藥公司也在開發一些靶向療法。輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance目前是唯一的治療HR陽性，HER2陰性乳腺癌的靶向療法。不過諾華（Novartis）的ribociclib和禮來的abemaciclib有望加入成為治療這種乳腺癌的新療法。

▲PARP抑制劑作用機制（圖片來源：《自然》）

另一類重要的抗癌資源是PARP抑制劑。PRAP抑制劑能夠在化療盡可能殺傷癌細胞后抑制腫瘤修復和生長，從而維持腫瘤不再復發。阿斯利康的Lynparza在2014年獲得FDA批準治療BRCA陽性卵巢癌，現在多個臨床3期試驗在檢測它治療乳腺癌和前列腺癌的效果。如果它的適應癥得到擴展，將大大提高該藥物的經濟效益。Tesaro十月份發布的試驗結果表明該公司的niraparib在治療BRCA陽性和陰性卵巢癌患者中效果明顯，讓很多人認為它的適用范圍將更為廣泛。

輝瑞在九月份斥資140億美元購買Medivation的部分原因是要獲取該公司開發的PARP抑制劑talazoparib。艾伯維（AbbVie）的veliparib如果能夠用于治療三陰性乳腺癌，也將在PARP抑制劑市場中占有重要一席。

非酒精性脂肪性肝炎

下一個藥物開發的熱點可能是非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH）。這種疾病的患者雖然很少喝酒，在大多時候也沒有覺察到癥狀，但是它可以導致肝硬化和肝功能衰竭。據估計，到2020年導致肝臟移植的第一大原因將是由于NASH導致的肝硬化。目前對NASH的標準治療方法是鍛煉和控制飲食，隨著世界上肥胖人數的增加，NASH代表著一個巨大的市場。

今年9月，Allergan通過購買Tobira Therapeutics 和Akarna Therapeutics在這一領域濺起了不小的水花。Tobira的cenicriviroc是能夠同時抑制CCR2和CCR5信號通路的雙重抑制劑，這些通路在纖維化和炎癥中起重要作用。Cenicriviroc已經可以進入臨床3期試驗。Akarna能夠為Allergan提供該公司開發的法尼酯X受體（Farnesoid X Receptor） 激動劑AKN-083, 該藥物將于2017進入人體試驗。

NASH領域中另一個重要公司是吉立亞科學（Gilead Sciences）公司。該公司作為肝炎領域的領袖，在NASH方面有很豐富的藥物研發管道。其中主打療法為simtuzumab, 是一種靶向賴氨酰氧化酶樣蛋白2（Lysyl Oxidase-like-2, LOXL2） 的單克隆抗體。Simtuzumab目前處于治療NASH和原發性硬化性膽管炎的臨床2期試驗中，頂線安全數據預計在年底發表。

Intercept Pharmaceuticals公司是在這一領域中走得最快的公司。該公司正在進行臨床3期試驗的obeticholic acid已經在2016年獲得FDA批準治療原發性膽汁性肝硬化。

Genfit公司的elafibranor也處于臨床3期試驗中，這項名為RESOLVE-IT的3期試驗在三月啟動。

阿茲海默病

對于神經疾病領域來說，2016年仍然沒有人能夠突破阿茲海默病臨床試驗99%失敗的魔咒。但是由于其巨大的市場潛力，醫藥與生物技術行業仍然有許多企業在這個領域繼續投入，以期能找到重磅新藥。在這其中，百健公司（Biogen）無疑在今年獲得了許多頭條的位置，同樣是Aβ單抗藥物的aducanumab在9月獲得了FDA快速通道資格認定，并在《自然》雜志上發表了積極的臨床前和1b期臨床數據。目前，百健正在進行2項測試aducanumab的3期臨床試驗（EMERGE和ENGAGE），預計試驗的主要部分將在2020年完成。此外，羅氏（Roche）公司也有一個Aβ單抗藥物gantenerumab，目前有2項3期臨床試驗正在進行。

▲百健的單抗aducanumab曾在今年9月登上了《自然》雜志封面（圖片來源：《自然》）

阿茲海默病研發管線中下一類有希望的藥物是β分泌酶抑制劑，它可以抑制Aβ的產生，當然這類藥物仍然基于阿茲海默病的Aβ假說。禮來與阿斯利康（AstraZeneca）合作開發的AZD3293在今年8月獲得了FDA快速通道資格認定，該藥的一項2/3期臨床試驗（AMARANTH）正在按期進行，另一項3期臨床試驗（DAYBREAK-ALZ）剛剛開始。同樣在3期臨床中的β分泌酶抑制劑還有默沙東（MSD）的MK-8931以及諾華（Novartis）和安進（Amgen）合作開發的CNP520。諾華和安進在2015年秋天簽署的神經科學合作協議涵蓋了針對阿茲海默病和偏頭痛的新藥研發。

▲ANAVEX 2-73結構式（圖片來源：R&D Systems）

一些小公司也在阿茲海默病新藥開發大潮的邊緣繼續前進。Anavex Life Sciences的ANAVEX 2-73是一個針對σ-1和毒蕈堿受體的小分子藥物，正在2期臨床試驗中。百健公司對其表示了一定的興趣，將在細胞試驗中測試它是否能夠激發髓鞘再生，這可能會為今后的合作打下基礎。Axovant在年輕的CEO帶領下，將一個小分子intepirdine發掘出來，并迅速地進入了3期臨床（MINDSET），預計將在2017年完成。這個藥物同時在針對路易體癡呆癥引起的步態與平衡失調和幻覺的2期臨床試驗中。正在3期臨床試驗中的還有Accera的AC-1204，它是一個基于膳食結構改變的藥物。

這些在研新藥預示著一個有多種阿茲海默病上市藥物的將來，其中一些可以改變疾病的進程，另一些可以緩解癥狀。阿茲海默病和其它復雜神經疾病可以影響不同年齡段的患者，有不同癥狀和不同的進展速度，如同癌癥一樣，這會是一個藥物和療法出現爆炸式增長的領域。

眼科學

眼科有望成為另一個涌現許多新藥的領域。眼底疾病專家堅信血管內皮生長因子抑制劑，包括羅氏和諾華的ranibizumab，以及Regeneron和拜耳（Bayer）的aflibercept對于推遲由濕性老年黃斑變性引起的失明有良好的效果。但是，盡管有這些有效的單一藥物療法，許多患者仍然沒有得到足夠的治療，并且無法挽回得向失明發展。開發具有新機制的藥物，以及使用不同藥物的“雞尾酒”組合已經成為行業共識。此外，眼科藥物開發者還在尋找長效藥物，以減少靜脈注射的次數來給老年患者減輕負擔。

▲Pegpleranib結構式（圖片來源：drugspider）

Ophthotech針對濕性老年黃斑變性的在研新藥pegpleranib引起了許多關注，它是一個血小板衍生生長因子抑制劑。它與血管內皮生長因子抑制劑ranibizumab聯合使用的3期臨床試驗數據預計將在2016年底前公布。這個組合的2b期臨床試驗數據令人印象深刻，患者在視力測驗中能夠多看到10.6個字母，與之相比，僅使用ranibizumab的患者多看到6.5個字母。如果3期數據積極，該藥可能在2017年獲批。它與其他血管內皮生長因子抑制劑，如aflibercept和bevacizumab的組合3期臨床試驗也在進行之中。

Regeneron也有自己版本的血管內皮生長因子抑制劑aflibercept。目前，Regeneron已經將目標轉向aflibercept與血管生成素抑制劑nesvacumab的組合，2期臨床試驗預計將在2017年公布數據。公司表示臨床前研究顯示nesvacumab組合療法效果更好。

結語：充滿潛力的研發管線

從癌癥開始，到多個疾病領域，在醫藥研發管線多樣的資產中，一些共同元素也逐漸浮現了出來。當科研人員試圖征服困難疾病時，面對著許多問題，從宏觀上來說，有年齡和生活方式對疾病的諸多影響，從微觀上來說，有參與疾病過程的復雜的細胞系統和分子信號通路。科學們正在為這些復雜的問題尋找相應的解決辦法。時間和大數據將告訴我們哪些方法將會幫助患者。而將這些藥物帶給患者，需要艱巨的努力，來解決復雜的生產過程以及其他挑戰。

來源：藥明康德